12 Jahre im Heuhaufen, ein Labor findet 1 Nadel, um viele Leben zu retten
12 Jahre im Heuhaufen, ein Labor findet 1 Nadel, um viele Leben zu retten
Anonim

Ein wichtiger Leckerbissen zur Erforschung seltener Krankheiten: Finden Sie heraus, dass ein Gen nicht so funktioniert, wie es die Natur vorgesehen hat, und dies kann zu den Gründen führen, warum sich andere, nicht so seltene Krankheiten entwickeln.

Ein Paradebeispiel ist das Statin, dieses allgegenwärtige Medikament, das jeder weiß, wofür es verwendet wird. Wenn die Arterien nicht von Plaque freigehalten werden, damit das Blut ungehindert zum Herzen fließen kann, folgen Krankheiten und oft der Tod: 25 % aller Todesfälle in Industrieländern können auf koronare Herzkrankheiten zurückgeführt werden. Die Entwicklung von Statin ging auf die in den 1970er Jahren begonnene Forschung zur familiären Hyperlipidämie zurück, die nicht gerade ein Haushaltsbegriff ist. Es definiert vererbte, hohe Werte des schlechten Cholesterins.

Diese Entdeckung kam, bevor das Genom kartiert wurde, bevor bemerkenswerte Geräte feststellen konnten, welches Gen bei einer kranken Person schief ging und bevor Menschen mit demselben schiefen Gen ihre Namen in ein speziell für sie entwickeltes Register eintragen konnten, damit Forscher sie leichter finden konnten.

„Das ist oft der Fall“, sagte Dan Kastner, MD, PhD, der den diesjährigen Crafoord-Preis 2021 für seine Entdeckung seltener autoinflammatorischer Erkrankungen erhielt. „Finden Sie eine seltene Krankheit heraus, die Sie auf einen wichtigen Weg der Humanbiologie bringt, und finden Sie dann andere Wege, wie dieser Weg bei häufigeren Erkrankungen genutzt oder moduliert werden kann.“

Dieser beharrliche, aber geduldige, angesehene Forscher, der auch wissenschaftlicher Direktor des National Human Genome Research Institute ist, kann zu dieser Forschungsstrategie sprechen. In seinen fast vier Jahrzehnten am NIH fanden er und sein Team viele der Grundlagen dieser autoinflammatorischen Erkrankungen: seltene (1 von 200.000 Fällen oder weniger) Krankheiten, deren Ursprung im angeborenen Immunsystem liegt – dem System, das wir alle sind geboren mit. (Die Coronavirus-Impfstoffe zielen auf das adaptive Immunsystem ab.)

Beginnend in den späten 1980er Jahren verbrachte seine Gruppe etwa 12 Jahre damit, ein Gen zu finden, die Quelle des familiären Mittelmeerfiebers. Menschen mit dieser Erkrankung haben hin und wieder Bauchschmerzen, Gelenkentzündungen, Hautausschläge, Muskelschmerzen und wiederkehrendes Fieber.

Diese Forscher hatten keine Genomkarte, keine bemerkenswerten Geräte. Aber als das Gen, das IL-1 aktiviert, identifiziert war, kam schnell eine Behandlung – denn es war bereits im Regal.

Bald darauf folgten weitere Entdeckungen, darunter eine Mutation im Rezeptor des Tumornekrosefaktors, einem weiteren entzündungsbedingten Molekül. Die mit dieser Mutation verbundene Krankheit wird TRAPS genannt. Eine Krankheit, die im Kindesalter beginnt, hat ähnliche Symptome wie das familiäre Mittelmeerfieber; beide Krankheiten können töten.

Seit 1999 passen mehr als 50 Krankheiten, deren Ursprünge auf ein problematisches Gen zurückgehen, unter den Oberbegriff der autoinflammatorischen Erkrankung. (Nebenbei bemerkt, die gleichen Personen, die die Nobelpreise bestimmen, bestimmen auch den Gewinner der Crafoord-Preise.)

Menschen mit autoinflammatorischen Erkrankungen können die Störung von ihren Eltern erben oder die Mutation kann auftreten, weil zum Beispiel die DNA der Person beschädigt wurde, sodass ein Molekül, das eine Nachricht an eine Zelle senden soll, eine falsche und normalerweise schwächende Nachricht sendet, Botschaft.

Für die Kastner-Gruppe steht IL-1 oder Interleukin-1 sozusagen seit Jahren unter der Lupe. IL-1 ist ein Zytokin, das sehr gut sein kann, um die Entzündung zu erzeugen, die zur Kontrolle einer Infektion erforderlich ist, und sehr schlecht, wenn es außer Kontrolle gerät. (Denken Sie an Covid-Zytokinsturm.) TNF war auch ein Ziel, und mit der Zeit hat die Kastner-Gruppe ein weiteres Zytokin namens IL-6 in die Liste aufgenommen. IL-6-Hemmer-Medikamente wie Tocilizumab helfen Menschen mit rheumatoider Arthritis. Diese Krankheiten greifen alle Gelenke und Gewebe an. (Tocilizumab wird jetzt bei bestimmten Covid-19-Patienten angewendet.)

„Viele der Krankheiten, an denen wir gearbeitet haben, beinhalten auf die eine oder andere Weise eine Mutation zur Regulierung … oder haben irgendwie einen Einfluss auf IL-1, TNF und IL-6.“

In der Natur wirkt kein Molekül allein. Es kontrolliert also nicht nur IL-1 oder IL-6; Es ist das Finden eines oder mehrerer Moleküle, die dafür verantwortlich sind, dass dieses bestimmte Zytokin durchdreht.

Dr. Kastner strahlt, wenn er über „die dramatischsten“Ergebnisse seines Labors und die Folgen spricht.

Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID) hatte einst eine schreckliche Prognose, sagte Dr. Kastner. Die Mutation liegt in einem Gen namens NLRP3, das das so wichtige Zytokin IL-1 reguliert.

„Diese Kinder haben von Geburt an Fieber, Nesselsucht wie ein Hautausschlag, aseptische Meningitis [Entzündung der Flüssigkeit und der Membranen im Gehirn und Rückenmark, deren Quelle weder bakteriell noch viral ist] – sie haben nur eine spontane Entzündung. Sie können eine Entzündung der Augen und Innenohren haben “, sagte Dr. Kastner, dessen Zoom-Hintergrund ein süß aussehender Bär ist, der an einem Baum hängt, der in Alaska wuchs.

All diese Entzündungen können Blindheit, Taubheit und geistige Behinderung verursachen. „Viele Kinder starben im Erwachsenenalter oder wurden in Heimen untergebracht. Die Prognose war schrecklich.“

Nachdem sie die Mutation gefunden hatten, fanden sie 18 Personen mit NOMID, um ein vorhandenes Medikament namens Anakinra, einen IL-1-Hemmer, zu testen. „Wir stellten die Hypothese auf, dass ein IL-1-Hemmer helfen könnte. Der Klinikmitarbeiter und ich haben ein klinisches Protokoll geschrieben, um Anakinra bei diesen Kindern zu testen.“Diese Arbeit fand in den frühen 2000er Jahren statt.

„Es war wie ein Wunder“, sagte er. „Innerhalb von ein paar Tagen verschwanden die Fieber, die Bienenstock-ähnlichen Hautausschläge verschwanden… Wir überwachten die Entzündung durch [Magnetresonanztomographie.] Innerhalb von 3 Monaten verschwand die Entzündung im Gehirn.“

Diese Entdeckung hatte ein wenig Hilfe von einigen mysteriösen Kräften. Zur gleichen Zeit, als das Kastner-Labor an NOMID arbeitete, hatte ein anderes Labor das fehlerhafte Gen NLRP3 für eine andere autoinflammatorische Krankheit namens Muckle-Wells gefunden – eine mildere Form von NOMID, sagte Dr. Kastner. Gleichzeitig wurde ein Patient mit dieser Erkrankung an Dr. Kastner überwiesen. Gleichzeitig arbeiteten zwei Praktikanten mit zwei Patienten mit ähnlichen Symptomen.

Und – zur gleichen Zeit – hatte ein Gast aus Argentinien zufällig zwei DNA-Proben von NOMID, „für den unwahrscheinlichen Fall, dass jemand [NOMID] studiert“. Die Mutationen wurden bei jeder Person gefunden.

Bemerkenswert ist, dass diese Krankheiten auch eine Umweltkomponente haben: Menschen mit familiärem Mittelmeerfieber werden unter Stress oft Schübe haben. Und je nachdem, wo die Person mit FMF lebt, kann sie eine sogenannte Amyloidose entwickeln oder nicht. Amyloid ist im Wesentlichen das Nebenprodukt einer Entzündung, die sich in verschiedenen Organen ansammelt. Bei FMF sind es die Nieren. Ohne angemessene Behandlung werden diese Patienten sterben. Patienten, die aus ihrem Land in der Nähe des Mittelmeers – Italien, Türkei usw. – in ein stärker industrialisiertes Land gezogen sind, entwickeln diese Erkrankung jedoch möglicherweise nicht, sagte Dr. Kastner.

„Selbst für ein einzelnes Gen gibt es eine Wechselwirkung mit der Umwelt“, sagte Dr. Kastner.

In wenigen Monaten plant Dr. Kastner, sich von seiner Position als Senior Director zurückzuziehen und wieder in Vollzeit in Labor und Klinik einzusteigen. Die Klinik am NIH hat 3.000 Patienten, von denen ein Drittel eine Diagnose hat. Er wird auch mehr Zeit im Labor verbringen.

Seit einem Jahrzehnt beschäftigt sich das Kastner-Team mit Morbus Behçet. Menschen mit dieser Krankheit haben eine ständige Entzündung der Blutgefäße, schmerzhafte Geschwüre im Mund und an den Genitalien, Arthritis und Entzündungen der Augen, die zur Erblindung führen können. Es ist prominent unter Menschen, die im Nahen Osten leben – in der Türkei, in Israel und so weiter – in China. Dr. Kastner sagte, eine gemeinsame Genom-Mapping-Studie zwischen seinem Labor und Kollegen in der Türkei habe ein wichtiges entzündungshemmendes Zytokin namens IL-10 gefunden. Diejenigen mit Behçet hatten eine andere Form dieses Zytokins, die seine entzündungshemmende Wirkung manipulierte.

Er arbeite gerne mit Patienten, was er "sehr erfreulich" sei. Und er liebt es, diese genetischen Fehler zu finden.

„Die Fehlbarkeit der DNA-Replikation in wachsenden Populationen … ist nur eine kontinuierliche Quelle für weitere genetische Krankheiten, die es zu lösen gilt. Ein Ende ist nicht in Sicht. Es wird viel zu tun geben."

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