Stanford-Forscher entdecken molekulare Determinante der Zellidentität
Stanford-Forscher entdecken molekulare Determinante der Zellidentität
Anonim

Wenn ein großer Haufen Ihrer Gehirnzellen plötzlich abtrünnig wurde und sich entschied, zu Fettzellen zu werden, könnte dies Ihre Entscheidungsfähigkeit ein wenig trüben. Glücklicherweise treffen Zellen schon früh in der Entwicklung eines Organismus feste und mehr oder weniger dauerhafte Entscheidungen darüber, ob sie ihr Leben beispielsweise als Hautzellen, Gehirnzellen oder, na ja, Fettzellen leben werden.

Diese Entscheidungen laufen im Wesentlichen darauf hinaus, welche Proteine ​​unter all den möglichen Kandidaten, die in den Genen einer Zelle kodiert sind, die Zelle unter normalen Umständen tendenziell treffen wird. Aber genau wie eine Zelle ihre Standardproteinauswahl aus einem überwältigend vielfältigen genetischen Menü auswählt, ist etwas mysteriös.

Eine neue Studie der Stanford University School of Medicine könnte helfen, das Rätsel zu lösen. Die Forscher fanden heraus, dass eine bestimmte Varietät des Biomoleküls RNA, die für zelluläre Prozesse als weitgehend irrelevant galt, eine dynamische regulatorische Rolle bei der Proteinselektion spielt. Durch die Aufklärung dieses molekularen Mechanismus bietet die Studie auch verlockende Hinweise darauf, wie bestimmte Krebsarten entstehen können.

Howard Chang, MD, PhD, außerordentlicher Professor für Dermatologie, ist der leitende Autor der Studie, die am 20. März online in Nature veröffentlicht wird.

"Alle Zellen in Ihrem Körper haben die gleichen Gene, aber sie produzieren nicht alle die gleichen Proteine", sagte Chang, MD, PhD, der auch ein Early Career Scientist am Howard Hughes Medical Institute ist. In dieser neuen Studie identifizierten Chang und seine Kollegen eine neuartige Wirkung einer Untergruppe von RNA, die die Entscheidungen der Zellen darüber verstärkt, welche Kombinationen ihrer Gene aktiv sein sollen und welche schweigen müssen.

RNA ist ein chemischer Doppelgänger von DNA - dem Stoff, aus dem unsere Gene bestehen -, der laut Standardlehrbüchern hauptsächlich als Bote fungiert: eine Kopie eines Gens, die von der Genlesemaschinerie einer Zelle hergestellt wird und von der Chromosomen, an denen sich Gene befinden, an andere Stellen in der Zelle, wo Proteine ​​hergestellt werden. Dort dient das Boten-RNA-Molekül als Anleitung zur Herstellung von Proteinen.

Wissenschaftler sahen RNA früher hauptsächlich als schwerfälligen Diener ihres königlichen Kommandanten, der DNA, im Proteinproduktionsprozess. In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler jedoch mehrere Möglichkeiten kennengelernt, wie RNA die Produktion von Proteinen beeinflussen kann, abgesehen davon, dass sie Informationen von Genen an den Proteinherstellungsapparat einer Zelle übermittelt.

In der Nature-Studie identifizierten die Forscher eine neue regulatorische Rolle für eine Klasse von RNA-Molekülen namens lincRNA (für lange intergene nicht-kodierende RNA). Eine typische Zelle bringt bis zu 10.000 verschiedene Arten von lincRNA-Molekülen hervor – das entspricht der Zahl konventioneller proteinkodierender Gene – aber lincRNAs enthalten keine Rezepte für die Herstellung von Proteinen. Viele Biochemiker waren jahrelang skeptisch, ob lincRNA eine wichtige Rolle in einer Zelle spielt, und betrachteten die Moleküle nur als "Rauschen", vielleicht als Überbleibsel proteinkodierender Gene, die mutiert waren, um nicht mehr zu funktionieren. Changs Gruppe war maßgeblich daran beteiligt, zu beweisen, dass lincRNAs eine entscheidende regulatorische Rolle spielen können: Sie bestimmen, welche Proteine ​​eine Zelle produziert und welche Identität sie dabei annimmt.

Um dies zu tun, wandten sich Chang und seine Mitarbeiter menschlichen Fibroblasten zu, die leicht in Kultur gezüchtet werden können. Fibroblasten sind Zellen, die direkt unter der Haut liegen und Faktoren absondern, die den lokalen Charakter der Hautzellen bestimmen. „Du wirst nie sehen, wie jemandem Haare aus der Hand wachsen“, sagte Chang. Die Faktoren, die Fibroblasten absondern, hängen davon ab, wo sie sich im Körper befinden.

Bemerkenswerterweise erinnern sich kultivierte Fibroblasten aus verschiedenen Teilen des Körpers irgendwie daran, wo sie hingehören, und behalten charakteristische Muster von Genen bei, die selbst über Dutzende von Generationen der Zellteilung in einer Petrischale "an" oder "aus" sind. "Warum ist das so?" fragte Chang.

Eine ähnliche Frage beschäftigte den Erstautor der Studie, Kevin Wang, MD, PhD, Dozent für Dermatologie und Postdoktorand in Changs Labor. "Ich interessierte mich ursprünglich für Erkrankungen wie Psoriasis, eine Hautkrankheit, deren Manifestationen im Körper regionalspezifisch sind", sagte er. "Zellen mit der gleichen DNA, die unter dem Mikroskop gleich aussehen - was hat sie dazu gebracht, sich anders zu verhalten?"

Chang verwendet kultivierte Fibroblasten als Arbeitspferdezellen, um diese Fragen zu beantworten. In einer Studie, die letztes Jahr in Science veröffentlicht wurde, zeigte seine Gruppe, dass eine Art von lincRNA, die er und seine Laborkollegen entdeckt und HOTAIR genannt hatten, ganz anders wirkt als Ihr Standard-mRNA-Molekül: Sie verdreht sich in eine Art Adapterstecker und rastet dann ein massive Proteinkomplexe, die die Fähigkeit haben, Gene zum Schweigen zu bringen. Sobald sie mit solchen Komplexen verbunden sind, transportiert HOTAIR sie zu bestimmten Stellen entlang eines Chromosoms - "Positionsidentitäts"-Genen. Defekte in diesen Genen, die zuerst bei Fruchtfliegen entdeckt wurden, können zu bizarren Ergebnissen führen, wie beispielsweise einer Fliege, deren Beine anstelle von Antennen aus dem Kopf wachsen. Bestimmte An/Aus-Muster der Positionsidentitätsgene einer Zelle führen zu einem charakteristischen Verhalten der Zelle (z. B. Handfläche gegen Kopfhaut).

Kurz gesagt, HOTAIR fixiert die Positionsidentitäten der Zellen, indem es Schlüsselgene mit dem biochemischen Äquivalent von "Gone Fishing"-Zeichen markiert, damit sie für den Geschäftsverkehr geschlossen bleiben.

Im Gegensatz dazu zeigt die neue Studie, wie eine andere lincRNA mit dem Namen HOTTIP an einem entgegengesetzten Proteinkomplex greift, der ähnliche Positionsidentitätsgene als "offen für das Geschäft" markiert. Die Forscher beobachteten, dass dieser Komplex in Aktion tritt, sobald HOTTIP mit ihm verbunden ist, und dann biochemisch die für die Zellposition geeigneten Gene in der "An"-Position fixiert.

Die Fähigkeit, als Mute-Button für die Proteinproduktion zu fungieren, wurde für andere RNA-Typen neben lincRNA nachgewiesen. Aber, sagte Chang, HOTTIP ist das erste Beispiel für ein RNA-Molekül, das eine Erinnerung an die Genaktivierung erzeugt, anstatt sie zum Schweigen zu bringen. "Als wir die HOTTIP-Aktivität experimentell behinderten, taten dies Fibroblasten, die bestimmte Positionsidentitätsgene exprimieren sollten, nicht", sagte er.

Interessanterweise waren die einzelnen Gene, die HOTTIP bewirkte, um einen eingeschalteten Status beizubehalten, entlang des Chromosomenabschnitts, in dem sie sich befinden, ziemlich weit voneinander entfernt. Um mehr darüber zu erfahren, wie das funktioniert, haben sich Chang, Wang und ihre Stanford-Kollegen mit einer Gruppe der Medical School der University of Massachusetts in Worcester zusammengetan, deren Forschung sich auf die dreidimensionale Organisation von Genomen konzentriert.

Was sie daraus gelernt haben, hat Auswirkungen darauf, wie einige Krebsarten in Gang kommen könnten. Die Forscher fanden heraus, dass DNA komplizierte Schleifenstrukturen bilden kann, die Gene voneinander entfernt auf einem Chromosom oder auf ganz anderen Chromosomen physisch nahe bringen. Auf diese Weise können HOTTIP und der damit verbundene Proteinkomplex geeignete Gene effizient als "offen für das Geschäft" markieren.

Aber es könnte auch dazu führen, dass Dinge schief gehen und möglicherweise bestimmte Krebsarten auslösen. Biochemische Interaktionen in unmittelbarer Nähe zwischen diesen normalerweise weit entfernten Genen können ihre Fusion – oder sogar einen Austausch ihrer Positionen – und daraus resultierende fehlerhafte Proteinproduktion verursachen, die für eine Reihe von Krebsarten charakteristisch ist, sagte Chang.

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