Ein Team von Neurowissenschaftlern des Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), des Brookhaven National Laboratory (BNL) und der UC San Diego (UCSD) hat Beweise gesammelt, die darauf hindeuten, dass ein zuvor übersehener Teil des Gehirns ein Hauptort der menschlichen Depression sein könnte.
In zwei Rattenmodellen zur menschlichen Depression haben die Wissenschaftler gezeigt, dass Neuronen in einem winzigen Bereich im zentralen Gehirn, der sogenannten lateralen Habenula (LHb), hyperaktiv sind.
Konkret, wie das Team heute online in der Fachzeitschrift Nature berichtet, werden erregende synaptische Eingänge auf Neuronen im LHb bei „depressiven“Tieren verstärkt, ein Befund, den sie für bedeutsam halten, da diese Erregung wiederum die Hemmung von „nachgelagerten Zielen“bewirkt. -- einschließlich Neuronen in einem Teil des Gehirns, der als ventraler Tegmentalbereich (VTA) bezeichnet wird, wichtig für das Belohnungssystem des Gehirns und stark von Dopamin-Neuronen bevölkert ist.
Darüber hinaus konnte das Team, zu dem Professor Fritz Henn von CSHL und BNL und Assistenzprofessor Bo Li von CSHL sowie Professor Roberto Malinow von UCSD gehören, ein Analogon der tiefen Hirnstimulation (DBS), einer neuartigen Form der elektrischen Stimulation, bei der Elektroden in einen bestimmten Gehirnbereich implantiert werden, um depressionsähnliche Symptome bei den Ratten umzukehren.
DBS ist eine wichtige neue experimentelle Behandlungsmethode für refraktäre Depressionen bei Menschen sowie ein potenziell wichtiger Ansatz zur Behandlung anderer neurophysiologischer Störungen, insbesondere der Parkinson-Krankheit. Die Ergebnisse des Teams weisen auf das LHb als potenzielles therapeutisches Ziel für DBS hin. Eine Reihe laufender Experimente zu Depressionen in anderen Labors, die sich bei einer kleinen Anzahl von menschlichen Patienten als vielversprechend erwiesen haben, haben DBS verwendet, um auf einen Bereich des cingulären Kortex namens Brodman's Area 25 zu zielen. Henn und Kollegen in Deutschland berichteten im vergangenen Jahr über Erfolge bei der Behandlung ein Fall von hartnäckiger menschlicher Depression mit DBS, die auf das LHb abzielt.
Die Tiermodelle, die in den Rattenexperimenten des Teams verwendet wurden, zeigten ein Verhalten, das als erlernte Hilflosigkeit bezeichnet wird. Die Ratten waren auf unvorhersehbare und unausweichliche Weise gestresst; Im Laufe der Zeit entwickelten sie depressionsähnliche Symptome, insbesondere einen Mangel an Motivation, unangenehmem Stress auszuweichen. "Es ist keineswegs ein perfektes Modell der menschlichen Depression", sagt Li, "aber es ist sehr wertvoll, denn es ermöglicht uns, die neuronalen Mechanismen bestimmter Aspekte der Depression bei Menschen zu untersuchen."
Die wichtigste Entscheidung des Teams war die Untersuchung der lateralen Habenula. "Dies ist ein Bereich des Gehirns, der oft übersehen wurde, vielleicht wegen seiner Größe." Li bemerkte: "Es bedeckt einen Bereich von nur etwa 1-2 mm Durchmesser." Bisher haben nur zwei bildgebende Studien des Gehirns das LHb mit Depressionen in Verbindung gebracht, da es schwierig ist, es mit bestehenden Technologien wie PET und fMRT aufzulösen.
Dr. Henn, ein Pionier bei der Nutzung erlernter Hilflosigkeit zur Untersuchung von Depressionen, überzeugte das Team, sich auf das LHb zu konzentrieren, eine Struktur, deren potenzielle Rolle bei Depressionen ihn faszinierte, da das LHb im in seinem Labor entwickelten Modell der angeborenen erlernten Hilflosigkeit eine erhöhte Stoffwechselaktivität aufweist. Das Team stellt die Hypothese auf, dass die therapeutische Wirkung von DBS auf die Hyperaktivität des LHb auf die dämpfende Wirkung der hochfrequenten elektrischen Impulse zurückzuführen ist, die von den implantierten Elektroden abgegeben werden.
Die weitere Untersuchung dieser und im weiteren Sinne des Mechanismus der LHb-bedingten Dysfunktion hat für das Team höchste Priorität. Der mediale präfrontale Kortex von Nagetieren, das Gegenstück zu Brodmans Area 25 beim Menschen, von dem bereits gezeigt wurde, dass er zumindest an einer Untergruppe der menschlichen Depression beteiligt ist, ist einer von mehreren Gehirnbereichen, die axonale Projektionen an die Habenula senden, bemerkt Li. "Theoretisch könnte es die Quelle der 'treibenden Kraft' sein, die Neuronen im LHb übererregt."
"Unser nächstes wichtiges Ziel ist es, die Quelle der Überaktivität zu bestimmen, die auf eine erhöhte glutamaterge Aktivität zurückzuführen zu sein scheint", sagt Henn. Eine weitere Priorität sei es, den Mechanismus der DBS in der Habenula besser zu verstehen. "Durch die Anwendung von DBS in der Habenula beeinflussen Sie die gesamte Struktur und ihre gesamte Population von Neuronen. Wir möchten wissen, welche Elemente bei der Vermittlung der Verhaltenswirkung - der Linderung von "depressiven" Symptomen - entscheidend sind, die wir haben beobachtet", sagt Henn.
Die Habenula projiziert nicht nur auf die VTA, sondern auch auf andere Bereiche wie die Raphe-Kerne, die Serotonin produzieren, einen weiteren Neurotransmitter, der an Depressionen beteiligt ist und der auch die Noradrenalin-Ausschüttung im Gehirn steuern kann. Das Team möchte wissen, wie die laterale Habenula die Aktivität aller drei – Dopamin, Serotonin und Noradrenalin – koordiniert, um die Rolle des LHb bei Depressionen vollständig zu verstehen. Li sagt, er beabsichtige, hochspezifische Methoden, einschließlich der Optogenetik, zu verwenden, um verschiedene interessierende Pfade im Modell zu analysieren.
